Khoảng 1.000 dặm (1.600 km), I-40 men theo con đường chung của Đường Beale Wagon từ tiểu bang Arkansas đến California. Đường Beale Wagon được một toán quân của đại úy hải quân Edward Fitzgerald Beale xây dựng năm 1857-59. Họ đã sử dụng một đội lạc đà để chuyên chở trang thiết bị và vật liệu làm đường.

Tại Albuquerque, New Mexico, I-40 ban đầu được dự tính thay thế Phố Central đi qua trung tâm thành phố. Tuy nhiên, vì có sự phản đối từ công chúng, một con đường chạy đến phía bắc được chọn. Xa lộ giao cắt với Phố Central tại cả hai đầu thành phố.

Năm 1957, Bộ Xa lộ California đề nghị xa lộ này đổi số thành Xa lộ Liên tiểu bang 30 vì tiểu bang California lúc đó đã có Quốc lộ Hoa Kỳ 40 (quy định của Hiệp hội Quan chức Giao thông và Xa lộ Tiểu bang Mỹ là "không có một xa lộ liên tiểu bang nào có cùng số với một Quốc lộ Hoa Kỳ trong cùng một tiểu bang"). Sau đó, Quốc lộ Hoa Kỳ 40 bị giải thể tại California năm 1964 và vấn đề coi như được giải quyết.[12]

Chính quyền tiểu bang California đưa Xa lộ Tiểu bang 58 nằm giữa Barstow và Bakersfield để đề nghị nới dài I-40 năm 1956 và 1968 nhưng những đề nghị này bị bác bỏ.[13] Đoạn đường của Xa lộ Tiểu bang 58 trước đây từng được cắm biển là Quốc lộ Hoa Kỳ 466.

Từ năm 1963 đến 1966, Chính phủ Hoa Kỳ cứu xét một kế hoạch, một phần thuộc Chiến dịch Plowshare nhằm sử dụng bom nguyên tử để đào xới một con đường cho Xa lộ Liên tiểu bang 40 đi qua California. Dự án này bị bỏ qua phần lớn vì tổn phí phát triển chất nổ và vì không có sẳm một "quả bom sạch".[14]

Tại thành phố Memphis, I-40 ban đầu được dự tính đi qua Công viên Overton hướng về phố chính thành phố. Vài dặm xa lộ liên tiểu bang thật sự được xây dựng trong khu vực xa lộ vòng I-240. Đoạn này vẫn còn tồn tại và được sử dụng thường trực làm Đại lộ Sam Cooper, đi đến điểm cuối phía đông của Câu lạc bộ Xứ Chickasaw. Sự phản đối từ các nhà môi trường kết hợp với chiến thắng của những người phản đối xa lộ Công viên Overton tại Tối cao Pháp viện Hoa Kỳ đã buộc chấm dứt các kế hoạch ban đầu, và xa lộ chưa bao giờ tiến đến được công viên. Khoảng trên 20 năm, các biển dấu của I-40 vẫn tồn tại trên đoạn đường cùng hướng về Công viên Overton. Cuối cùng, đoạn phía bắc của Xa lộ Liên tiểu bang 240 được đặt tên lại là I-40.

Ban đầu, I-40 được xây dựng đi qua phố chính Winston-Salem, và nó tiếp tục đi theo con đường này cho đến khi một con đường tránh đô thị mới được xây dựng. Sau khi đường tránh đô thị được xây xong khoảng năm 1992, I-40 được dời đến xa lộ cao tốc khác. Xa lộ củ sau đó được đặt tên lại là Xa lộ Thương mại Liên tiểu bang 40. Có những tranh cãi rằng xa lộ cao tốc I-40 củ tại Winston-Salem nên trở lại thành một xa lộ liên tiểu bang, đặc biệt kể từ khi xa lộ đang được nâng cấp.

Tại họa cầu I-40 xảy ra vào ngày 26 tháng 5 năm 2002 khi một xà lan đụng vào một chân cầu gần Webbers Falls, Oklahoma, làm cho một đoạn dài 580-foot (177 mét) của cầu I-40 rơi xuống Sông Arkansas. Một số xe hơi và xe tải kéo thùng rơi xuống sông, giết chết 14 người.

Nút giao thông lập thể giữa I-25 và I-40, có tên gọi "Big I", tại thành phố Albuquerque, New Mexico được Bộ Giao thông Hoa Kỳ và Cơ quan Quản trị Xa lộ Liên bang vinh danh nhắc đến vì sự tuyệt với trong thiết kế xa lộ đô thị vào năm 2002.[15]

Khi đoạn cuối cùng của I-40, nối liền Wilmington đến Raleigh, được hoàn thành vào cuối thập niên 1980, Charles Kuralt có phát biểu như sau: